Ada dua mekanisme yang terlibat di otak yang menyebabkan peningkatan molekul proinflamasi, yaitu melalui sirkulasi sistemik dan/atau jalur saraf. Dalam sirkulasi sistemik, molekul proinflamasi memasuki otak melalui area yang kekurangan sawar darah otak (BBB). Atau molekul inflamasi ini juga dapat memasuki area di otak dengan sawar darah otak melalui:
(a) Kapiler berfenestrasi dari BBB,
(b) Menggunakan transporter spesifik sitokin,
(c) Meningkatkan permeabilitas BBB, atau
(d) Sel-sel endotel otak diaktifkan untuk menghasilkan molekul pensinyalan yang menginduksi sitokin seperti oksida nitrat atau prostanoid.
(a) Kapiler berfenestrasi dari BBB,
(b) Menggunakan transporter spesifik sitokin,
(c) Meningkatkan permeabilitas BBB, atau
(d) Sel-sel endotel otak diaktifkan untuk menghasilkan molekul pensinyalan yang menginduksi sitokin seperti oksida nitrat atau prostanoid.
Saat molekul proinflamasi memasuki otak, hal itu menyebabkan peningkatan kumpulan sitokin proinflamasi lokal atau stimulasi sel glial untuk mensintesis sitokin proinflamasi tambahan. Jalur alternatif melalui mana sitokin yang berasal dari sumber inflamasi perifer dapat mempengaruhi otak adalah melalui jalur saraf.Sitokin perifer memiliki kemampuan untuk merangsang serat aferen saraf perifer, menghasilkan peningkatan kadar sitokin otak sama mereka juga dapat memanfaatkan saluran atau kompartemen yang terkait dengan saraf perifer untuk memasuki otak.
Mekanisme lain termasuk adanya reseptor untuk CD14 yang ada di otak yang dapat diaktifkan oleh LPS yang berasal dari bakteri invasif atau penyakit alzheimer AβP, yang pada gilirannya akan mengaktifkan sel CD14. Sel CD14 ini terpapar pada sirkulasi sistemik seperti leptomeninges, area sirkumventrikular, dan pleksus koroid; sehingga meningkatkan sitokin otak lebih lanjut dan secara hipotetis berkontribusi pada beban inflamasi penyakit alzheimer
Mikrobiota dalam penyakit alzheimer
Peran bakteri dalam patogenesis penyakit alzheimer diduga karena Chlamydia pneumoniae dan spirochetes yang ditekankan oleh penelitian tertentu yang dilakukan. Kehadiran Borrelia burgdorferi spirochetes ditemukan dalam darah dan cairan serebrospinal pasien dengan AD, dan juga diamati bahwa sel glial dan neuron yang terpapar B. burgdorferi mensintesis APP dan P-taus. Spirochetes dan Treponema denticola umumnya merupakan mikroorganisme yang diisolasi pada periodontitis sedang hingga berat. Organisme ini juga terdeteksi pada pasien dengan penyakit alzheimer menunjukkan bahwa bakteri periodontopatik dapat menyerang otak melalui sirkulasi sistemik serta jalur saraf perifer. Invasi mikroorganisme melalui jalur saraf didukung oleh adanya treponema oral di ganglia trigeminal. Kehadiran bakteri mulut dalam sirkulasi sistemik biasanya diharapkan ketika plak bakteri berat hadir. AβP, komponen utama plak amiloid berasal dari APP melalui pembelahan proteolitik. Studi mendukung hipotesis bahwa APP dan AβP berperan penting dalam patogenesis penyakit alzheimer
Stabilitas mikrotubulus dalam neuron dipertahankan oleh protein tau terkait. Tapi hiperfosforilasi tau terjadi sebagai akibat dari peradangan, stres oksidatif, upregulasi tau kinase, dan downregulasi fosfatase. Tau hiperfosforilasi ini tidak larut dengan afinitas rendah untuk mikrotubulus, mengganggu stabilisasi mikrotubulus, sehingga menyebabkan disfungsi sinaptik dan neurodegenerasi. penyakit alzheimer dianggap sebagai gangguan yang terkait dengan sintesis dan penurunan degradasi AβP. Namun, dengan diperkenalkannya "hipotesis kaskade amiloid" gangguan pembersihan AβP juga dinyatakan sebagai kofaktor dengan APP memainkan peran penting. Penelitian telah menunjukkan bahwa, lipopolisakarida kronis (LPS) yang diinduksi peradangan saraf terjadi kemudian dalam peningkatan kadar AβP intraneuronal pada tikus transgenik. Ini mungkin berkontribusi pada kerusakan otak yang terkena penyakit alzheimer.
penyakit alzheimer dan periodontitis
Baca Juga:
Peradangan diketahui memainkan peran penting dalam proses ini. Diusulkan bahwa periodontitis dapat menyebabkan perkembangan penyakit alzheimer melalui dua kemungkinan mekanisme. Dua mekanisme telah dikemukakan untuk menjelaskan hubungan periodontitis dan penyakit alzheimer
Menurut mekanisme pertama, mikroorganisme periodontopatik dan respon host menyebabkan peningkatan kadar sitokin proinflamasi. Ini menghasilkan serangkaian sitokin dan agen pro-inflamasi yang disemburkan dalam sirkulasi sistemik yang mengarah ke beban inflamasi sistemik yang mengakibatkan keadaan peradangan sistemik / perifer. Molekul proinflamasi ini mampu mengkompromikan BBB dan memasuki daerah serebral. Hal ini menyebabkan priming / aktivasi sel mikroglial dan dampak buruk yang menyebabkan kerusakan saraf.
Mekanisme kedua diduga karena invasi ke otak oleh mikroorganisme yang ada dalam biofilm plak gigi. Mikroorganisme pada plak gigi dapat masuk ke otak baik melalui aliran darah maupun melalui saraf tepi. Mikroorganisme ini dan produknya menimbulkan mekanisme inflamasi di dalam SSP. Secara umum diterima dengan bukti yang cukup bahwa adanya peradangan pada hasil SSP pada gangguan kognitif, seperti yang terlihat pada penyakit alzheimer. Kerusakan inflamasi ini dikaitkan dengan interaksi arbitrase sitokin antara neuron dan sel glial.
Sitokin yang dilepaskan akibat inflamasi termasuk famili IL, TNF-α, transforming growth factor-β, dan kemokin (protein kemotaksis monosit, IL-8, faktor penghambat migrasi makrofag, dan monokin yang diinduksi oleh -interferon) yang juga berimplikasi sebagai serum dan biomarker plasma untuk patogenesis penyakit alzheimer Sitokin yang dilepaskan (terutama TNF-α) selama inflamasi memainkan peran utama dalam penyakit neurodegeneratif. TNF-α melebih-lebihkan proses inflamasi yang mengakibatkan gliosis, demielinasi, kerusakan BBB, dan kematian sel. Dengan demikian, TNF-α memainkan peran yang sangat penting dalam proses neurodegeneratif. Agen anti-inflamasi yang ditunjukkan selama kondisi inflamasi secara nyata mengurangi efek sitokin ini dan molekul proinflamasi lainnya.
Studi yang dilakukan pada model tikus telah mengungkapkan efek bermanfaat dari agen anti-inflamasi dalam perbaikan peradangan saraf dan deposisi plak amiloid. Bersamaan dengan itu, ada juga penurunan yang signifikan dalam kadar IL-1β dan kadar protein asam fibrillary glial pada tikus yang diobati dengan agen anti-inflamasi nonsteroid. Peran agen anti-inflamasi telah dipelajari oleh penyakit Alzheimer Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) dan dihipotesiskan bahwa efek menguntungkan dari obat anti-inflamasi terbukti hanya pada fase awal penyakit tanpa gejala. Pada individu dengan penyakit alzheimer peningkatan IL-1β memprediksi tingkat penurunan kognitif.
Pasien dengan penanda yang meningkat sebelum tingkat dasar menunjukkan tingkat penurunan kognitif yang lebih besar selama periode tindak lanjut 2 bulan dibandingkan mereka yang tidak mengalami peningkatan tingkat sebelum baseline. Demikian pula, demensia juga dianggap sebagai gangguan kompleks yang terkait dengan interaksi antara genetika dan penyakit yang berhubungan dengan peradangan sistemik. Penanda inflamasi darah yang meningkat memprediksi risiko demensia dan insiden gangguan kognitif.
Studi cross-sectional dan longitudinal telah mengungkapkan demensia pada subjek dengan kesehatan mulut yang buruk.
Dengan demikian, Periodontitis yang mengarah pada adanya molekul inflamasi dalam sirkulasi sistemik dianggap sebagai faktor risiko yang pasti untuk mengembangkan berbagai penyakit sistemik termasuk penyakit alzheimer.
Sel-sel endotel otak diaktifkan untuk menghasilkan molekul pensinyalan yang menginduksi sitokin seperti oksida nitrat atau prostanoid. Saat molekul proinflamasi memasuki otak, hal itu menyebabkan peningkatan kumpulan sitokin proinflamasi lokal atau stimulasi sel glial untuk mensintesis sitokin proinflamasi tambahan.
Jalur alternatif melalui mana sitokin yang berasal dari sumber inflamasi perifer dapat mempengaruhi otak adalah melalui jalur saraf.Sitokin perifer memiliki kemampuan untuk merangsang serat aferen saraf perifer, menghasilkan peningkatan kadar sitokin otak sama mereka juga dapat memanfaatkan saluran atau kompartemen yang terkait dengan saraf perifer untuk memasuki otak.
Penyakit Periodontal: Sebagai penyakit sistemik tingkat rendah
Penyakit periodontal (PD) adalah suatu kondisi yang menyebabkan peradangan dan kerusakan pada gingiva (gusi), tulang alveolar, dan struktur lain yang mendukung gigi. Etiologi Penyakit periodontal adalah kompleks yang melibatkan adanya bakteri patogen yang ditemukan pada plak gigi yang menimbulkan respon imun host. Penyakit periodontal adalah sumber umum peradangan sistemik kronis dan reaksi kekebalan yang mengakibatkan hilangnya tulang dan jaringan lunak yang menopang gigi di rahang. Periodontitis yang terutama merupakan akibat dari plak ada dalam bentuk biofilm dan terdiri dari banyak mikroorganisme. Gambaran karakteristik periodontitis meliputi, perdarahan dan sekret purulen dari gusi, pendalaman progresif sulkus gingiva (disebut sebagai pembentukan poket), halitosis oral, jarak antar gigi, dan mobilitas gigi pada stadium lanjut. Patogen periodontal dominan yang terlibat dalam periodontitis adalah Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi), Fusobacterium nucleatum (Fn), Tannerella forsythensis (Tf), Eikenella corrodens (Ec), dan Treponema denticola (Td) Proses inflamasi pada periodontitis meluas dari gingiva (gusi) ke jaringan ikat yang lebih dalam, mengakibatkan hilangnya jaringan ikat dan tulang terutama melalui aktivasi host-derived osteoclasts dan matrix metalloproteinases (MMP). Jaringan ikat yang berdekatan dengan epitel poket diinfiltrasi dengan sel inflamasi intens yang terdiri dari leukosit polimorfonuklear, monosit/makrofag, sel T dan B yang diperantarai oleh banyak sitokin dan kemokin, dan sebagian besar diproduksi oleh sel inflamasi itu sendiri. Peradangan tingkat rendah ini dimaksudkan untuk mengganggu kesehatan sistemik umum dan memperburuk gangguan sistemik lainnya. Oleh karena itu, periodontitis kronis dapat menjadi sumber inflamasi perifer yang signifikan pada populasi umum.[35] Dengan demikian, periodontitis dapat ditandai sebagai "penyakit sistemik tingkat rendah" Periodontitis pada dasarnya adalah akibat dari peradangan yang disebabkan oleh beragam mikroorganisme patogen Mikroorganisme ini melepaskan banyak enzim proteolitik, mengakibatkan kerusakan jaringan lunak dan keras yang mendukung gigi. Pelepasan LPS dari bakteri gram negatif menghasilkan ekspresi faktor proinflamasi/sitokin seperti IL-1α dan -1β, IL-6, TNF-α, prostanoid, MMP, dan oleh sel jaringan inang (neutrofil dan monosit); akhirnya membuka jalan untuk lebih banyak kerusakan jaringan periodontal. Oleh karena itu, respon host memainkan peran "peran ganda" jahat yang mengarah pada penghancuran diri, karena ekspresi berlebihan dari enzim proteolitik jaringan.
Mikroorganisme yang terlibat dalam periodontitis dapat menimbulkan efek sistemik melalui berbagai mekanisme
1. Bakteri periodontal dan produknya dapat diaspirasi, yang dapat menyebabkan patologi paru.
2. Patogen periodontal memiliki kemampuan untuk mendapatkan akses ke sirkulasi sistemik dan selanjutnya berkoloni di berbagai tempat anatomis yang jauh di dalam tubuh. Misalnya, bakteri periodontal telah terlibat dalam beberapa penyakit sistemik termasuk endokarditis dan abses otak
3. Bakteri periodontal dan produknya dapat menyebar melalui sirkulasi sistemik pada wanita hamil yang menyebabkan perubahan inflamasi dan mengakibatkan bayi berat lahir rendah prematur.
4. Periodontitis kronis dewasa telah dikaitkan dengan beberapa kondisi termasuk peningkatan risiko komplikasi aterosklerotik, infark miokard, stroke, diabetes mellitus yang tidak terkontrol, dan mungkin dengan penyakit alzheimer
5. Respon host juga memainkan peran penting dalam menginduksi efek sistemik dengan memproduksi banyak mediator inflamasi termasuk sitokin (melawan mikrobiota periodontal) yang mendapatkan akses ke sirkulasi sistemik.
Isolasi mikrobiota periodontal dari berbagai sampel yang diperoleh dari saluran pernapasan, plak ateromatosa di jantung, otak, apusan vagina, dan juga dari pasien yang menderita rheumatoid arthritis mengungkapkan kemungkinan hubungan periodontitis dengan penyakit sistemik.
